Entendiendo la mutación EGFR ayuda a la lucha contra el cáncer de pulmón

Divulgación de investigación

Se sabe que las mutaciones genéticas son responsables de varios tipos diferentes de cáncer. Un tipo, conocido como cáncer de pulmón de células no pequeñas, a veces es causado por mutaciones en un gen llamado EGFR. Un grupo de medicamentos llamados inhibidores de la tirosina quinasa a menudo se usan para tratar a los pacientes con este tipo de cáncer. Desafortunadamente, los pacientes pueden desarrollar alteraciones genéticas, a saber, la mutación, la amplificación (un aumento en el número de copias de un gen) o la metilación (los grupos metilo se agregan a la molécula de ADN), que provocan resistencia a estos medicamentos. La investigación en profundidad del Dr. Toshimitsu Yamaoka y los colegas en la Universidad Showa, Tokio, Japón, apunta a descubrir los mecanismos de resistencia a los medicamentos en pacientes con cáncer de pulmón para que se puedan explorar nuevas opciones de tratamiento.

Las alteraciones genéticas se han asociado con muchas formas diferentes de cáncer. En el gen EGFR, se han encontrado varias mutaciones diferentes que se han vinculado con el cáncer de pulmón. Normalmente, EGFR, que es una proteína transmembrana, transduce sus señales de los entornos, luego lleva las instrucciones una necesidad de células para adaptarse al entorno al núcleo. El papel de la proteína del receptor es unirse a otras proteínas fuera de la célula, conocida como ligandos, y para ayudar a la célula a comunicarse con su entorno.

Ocasionalmente, el gen EGFR desarrolla mutaciones que interrumpen la función de la proteína del receptor. Cuando esto ocurre, la proteína del receptor está efectivamente siempre 'en'. Esto significa que la célula recibe continuamente señales que le dicen que sobreviva y, crucamente, crecer, lo que lleva a la formación de un tumor. Las mutaciones en EGFR son somáticas; Es decir, se desarrollan durante la vida de una persona, en lugar de ser heredados de sus padres.

A diferencia del cáncer de pulmón de células pequeñas, el cáncer de pulmón de células no pequeñas a veces puede ocurrir en los no fumadores. Scio21% 2fshutterstock.com

Mutaciones EGFR y cáncer de pulmón La mayoría de las mutaciones en EGFR activan un tipo de cáncer llamado cáncer de pulmón de células no pequeñas. El cáncer de pulmón no pequeño de células (que, a diferencia de otros tipos de cáncer de pulmón, se asocia débilmente con fumar) representa aproximadamente el 80-85% de los casos de cáncer de pulmón en el Reino Unido. Las mutaciones en EGFR son particularmente comunes en personas de origen asiático. La investigación ha revelado que, entre los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, el 32% de los asiáticos tienen mutaciones en el gen EGFR, en comparación con solo el 7% de los pacientes de otras etnias.

El cáncer de pulmón causado por mutaciones EGFR se trata a menudo con un grupo de medicamentos de quimioterapia llamada EGFR Tirosina quinasa inhibidores (TKIS). Estos medicamentos funcionan vinculando a las proteínas receptores que funcionan mal en la membrana celular, bloqueando su actividad y, por lo tanto, deteniendo el crecimiento sin marcar de la célula. Este grupo de medicamentos incluye los medicamentos Gefitinib, Erlotinib, Afatinib y Osimertinib. Cuando se le da a los pacientes como tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón de células no pequeñas, la tasa de respuesta a estos medicamentos es de 70-80% (es decir, en el 70-80% de los pacientes, el tumor deja de crecer, reduce o desaparece).

Sus resultados revelaron que la resistencia a Rociletinib y Osimertinib es, de hecho, un resultado de mutaciones genéticas únicas.

Desafortunadamente, la mayoría de los pacientes tratados con EGFR TKIS desarrollan resistencia a los medicamentos después de uno a dos años. Esta resistencia se debe al menos en parte a la aparición de mutaciones secundarias en el gen EGFR. Cuando esto sucede, los medicamentos ya no son efectivos y las posibilidades de supervivencia del paciente se reducen significativamente. Estos pacientes a menudo enfrentan el tratamiento con quimioterapia tradicional, citotóxica (es decir, que destruyen las células), que es menos efectiva y con frecuencia causa efectos secundarios graves.

Cuando se producen mutaciones EGFR, interrumpe la función de la proteína del receptor, lo que lo significa que sigue continuamente la célula para crecer, lo que resulta en un tumor. ellepigrafica% 2fshutterstock.com

Comprender la genética de la resistencia a los medicamentos El Dr. Toshimitsu Yamaoka de la Universidad Showa, Japón, investiga las complejas relaciones entre mutaciones en el gen EGFR, EGFR TKI, y la resistencia a los medicamentos en cáncer de pulmón de células no pequeñas. El objetivo de la Dra. Yamaoka y sus colegas es superar los problemas generados por la resistencia a los medicamentos mediados por EGFR, que en última instancia debería permitir el desarrollo de terapias de cáncer nuevas y mejoradas.

En investigación reciente, el Dr. Yamaoka y un equipo de la Universidad Showa investigaron los mecanismos particulares que causan resistencia a los medicamentos TKI de EGFR de tercera generación y Osimertinib. Anteriormente, el equipo había identificado una mutación genética específica en las células de cáncer de pulmón que causa resistencia a Afatinib. En el estudio posterior, utilizaron células cancerosas conocidas para llevar la mutación de resistencia a la afatinib para averiguar por qué se desarrolla la resistencia a Rociletinib y Osimertinib.

En este estudio, el Dr. Yamaoka usó las células que se obtuvieron originalmente de un paciente con cáncer de pulmón de células no pequeñas previamente no tratado en la década de 1980. Para generar resistencia a AFATINIB, las células se cultivaron durante varios meses en un medio que contenía concentraciones crecientes del fármaco. Estas células se sujetaron a una repetición del mismo proceso, pero esta vez con Rociletinib u Osimertinib en el medio de crecimiento, para desencadenar la resistencia a estos medicamentos. Posteriormente, el equipo utilizó diversas técnicas, incluida la secuenciación genómica, para determinar los cambios genéticos que se habían ocurrido en los dos grupos de células cancerosas resistentes a los fármacos.

Los pacientes tratados con EGFR TKI a menudo desarrollan una resistencia a estos medicamentos, al menos en parte debido a mutaciones en el gen EGFR.

La resistencia revelada cuando comenzaron esta investigación, el equipo esperaba que la resistencia a Rociletinib y Osimertinib se activarían por nuevos cambios genéticos. Esta idea se basó en el trabajo anterior, en el que el equipo descubrió tres mecanismos distintos que conducen a la resistencia a la afatinib en las células del cáncer de pulmón. Uno de estos mecanismos es el surgimiento de una mutación particular, denominada EGFR-T790M, que está vinculada al cáncer de pulmón de células no pequeñas. Cuando surge esta mutación en células cancerosas, la resistencia a AFATINIB sigue.

Es importante destacar que, en un grupo de células resistentes a Osimertinib, se reveló la resistencia a ser reversible.

Cuando el Dr. Yamaoka y sus colegas habían esperado, sus resultados revelaron que la resistencia a Rociletinib y Osimertinib es, de hecho, un resultado de mutaciones genéticas únicas. Amplificación de genes: se observó un aumento en el número de copias de un gen, tanto en EGFR como en KRAS, otro gen involucrado en la señalización celular, en las células resistentes a los rociletinib. Amplificación y sobreexpresión posterior (donde los genes se activan de manera inadecuada, ya que cuando las mutaciones EGFR hacen que la proteína del receptor esté siempre "ON") se ha visto en diferentes tipos de cáncer y podría ser responsable de que un tumor se vuelva maligno.

El Dr. Yamaoka también manchó la amplificación de KRAS en las células resistentes a OsimertiniB. El grado de resistencia a Osimertinib pareció crecer a medida que aumentaba la concentración del fármaco. Es importante destacar que, en un grupo de células resistentes a Osimertinib, se reveló la resistencia a ser reversible; Cuando se eliminó el medicamento, la actividad de KRAS se embotó, y las células finalmente recuperaron la sensibilidad a Osimertinib. En estas células, se encontró que la resistencia a OsimertiniB es causada por un complejo particular de proteínas. Dos meses después de que se retiró Osimertinib, este complejo de proteínas se rompió. Esto sugiere que cuando los pacientes desarrollan resistencia a Osimertinib, el tratamiento podría retirarse durante dos meses; Al ser reincorporado, el cáncer debe responder a la droga una vez más. El Dr. Yamaoka cree que esta sería una mejor opción de tratamiento que la administración continua de EGFR TKIS.

Una imagen microscópica del cáncer de pulmón. David A. Litman% 2fshutterstock.com

La interpretación de los resultados de este estudio ha permitido al Dr. Yamaoka sugerir que un tratamiento eficaz para el cáncer de pulmón de células no pequeñas podría ser una combinación de TKIS EGFR de tercera generación, como Rociletinib y Osimertinib, con otro grupo de fármacos llamados inhibidores de MEK. Estos medicamentos se dirigen a una vía particular de señalización de células que se sabe que está hiperactiva en algunos cánceres. Los inhibidores de MEK bloquean la proliferación celular fuera de control y las células cancerosas 'matar'. En la actualidad, los resultados preliminares ya sugieren que Osimertinib después del tratamiento de AFATINIB ralentiza enormemente la progresión del cáncer de pulmón.

Desde la investigación hasta los pacientes reales, cómo tratar a los pacientes que se han vuelto resistentes a los medicamentos de TKI EGFR, representa un problema médico significativo, en particular para los pacientes en la región de Asia-Pacífico, incluido Japón. Al describir con éxito cómo se adquiere la resistencia a dos TKIS EGFR de tercera generación, Rociletinib y Osimertinib,, el Dr. Yamaoka y sus colegas han tomado los primeros pasos en posibles nuevas rutas de tratamiento.

Idealmente, el equipo le gustaría probar sus ideas en muestras de tejido tomadas de pacientes con cáncer de pulmón celular no pequeños. Sin embargo, tales muestras son difíciles de tomar de los pulmones sin causar daños excesivos. Otra posibilidad sería explorar la resistencia EGFR-TKI utilizando el ADN de tumor circulante. Estos son fragmentos de ADN que, habiendo sido derramados de la primaria y el% 2 para un tumor metastásico, viajan alrededor del cuerpo en la sangre, son, por lo tanto, mucho más fáciles de probar que los tejidos en profundidad dentro de un órgano central, como los pulmones. Esta es la dirección que tomará el Dr. Yamaoka y sus colegas, ya que persiguen nuevas avenidas de tratamiento para pacientes que sufren cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Respuesta personal

¿Cómo imagina el tratamiento futuro de la resistencia a los medicamentos EGFR TKI?

Las terapias para pacientes con mutaciones EGFR activadoras pueden mejorar como terapia de primera línea y después de la terapia de segunda línea. Para la terapia de primera línea, debemos encontrar una terapia de combinación más efectiva con EGFR TKI para obtener una supervivencia más larga y desarrollar otro concepto para apuntar a la mutación de EGFR activador. Para después de la terapia de segunda línea, es necesario aclarar los diversos mecanismos de resistencia y obtener herramientas terapéuticas que puedan superar los mecanismos de resistencia correspondientes, continuamente.

Referencias de artículos

Nakatani, K. et al. (2019). Las amplificaciones de Kras y EGFR median la resistencia a ROCILETINIB y OSIMERTINIB en la alberga de NSCLC resistente a AFATINIB adquirido, el exón 19 deleción% 2FT790M en EGFR. Mol Cancer Ther, 18 (1), 112-126.

Detrás de la investigación

Dr. Toshimitsu Yamaoka

La carrera médica del Dr. Yamaoka comenzó en la división de alergología.